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Mis à jour le 08/07/2019

Les perturbateurs endocriniens

Travaux et implication de l’Agence sur les perturbateurs endocriniens

Mots-clés : Perturbateurs endocriniens, Risques chimiques, Bisphénol A (BPA)

Les perturbateurs endocriniens sont des substances capables d’interférer avec notre système hormonal. Face aux multiples sources d’exposition, l’enjeu est de pouvoir comprendre le rôle joué par ces substances dans le développement de certaines pathologies. L’évaluation de leurs effets sur la santé représente ainsi un défi scientifique et un enjeu important en matière de santé publique. L’Anses est l’un des acteurs majeurs de ces actions. Elle mène notamment d’importants travaux d’évaluation pour identifier les substances à caractère perturbateur endocrinien et pilote un programme de recherche dont une partie est dédiée aux perturbateurs endocriniens : le PNR-EST.  

Que sont les perturbateurs endocriniens ?

Les perturbateurs endocriniens sont des substances qui dérèglent le fonctionnement hormonal des organismes vivants et peuvent entraîner ainsi des effets néfastes sur la santé et l’environnement.

"Un perturbateur endocrinien est une substance ou un mélange de substances, qui altère les fonctions du système endocrinien et de ce fait induit des effets néfastes dans un organisme intact, chez sa progéniture ou au sein de (sous)- populations". OMS 2002

Les perturbateurs endocriniens peuvent interférer avec toutes les grandes fonctions des organismes vivants : croissance, reproduction, comportement, nutrition, métabolisme, système nerveux…

En perturbant le système endocrinien, ces substances peuvent altérer différents processus tels que la communication entre cellules ou tissus et la régulation d’étapes clés du développement d’un organisme.

Certaines de ces substances peuvent ainsi entrainer des effets délétères, notamment sur la reproduction, et nuire à la fertilité ou perturber le développement du fœtus. Des études récentes montrent que les perturbateurs endocriniens peuvent également avoir d’autres effets au niveau de l’organisme comme des effets métaboliques, neuro-développementaux ou immunitaires.

Comment agissent les perturbateurs endocriniens ?

Plusieurs mécanismes sont décrits. Les perturbateurs endocriniens peuvent :

  • Imiter l’action d’une hormone naturelle et entraîner ainsi la réponse due à cette hormone. >> C’est l’effet mimétique ou agoniste.
  • Empêcher une hormone de se fixer à son récepteur et entraver ainsi la transmission du signal hormonal. >> C’est l’effet de blocage ou antagoniste.
  • Perturber la production/dégradation, ou la régulation des hormones ou de leurs récepteurs.
  • Perturber le transport d’une hormone dans l’organisme.
 

Le système endocrinien

La santé dépend du bon fonctionnement du système endocrinien. Celui-ci est composé de plusieurs organes appelées glandes (composées de cellules endocrines), qui produisent des hormones et les libèrent ensuite dans le sang. Distribuées dans tout l’organisme, les hormones jouent un rôle de « messager chimique ». Elles ont des fonctions essentielles et variées :  stimuler la croissance et le développement, réguler les pulsions et les humeurs (ex. pulsions sexuelles, violence, colère), contrôler les grandes constantes physiologiques (ex. température corporelle, glycémie, pression artérielle). Cela signifie que la moindre altération du système endocrinien peut perturber notre équilibre, à l’image du diabète par exemple.

De multiples sources d’exposition aux perturbateurs endocriniens

Il existe une grande diversité de perturbateurs endocriniens et les sources de contamination auxquelles Hommes et animaux sont exposés sont également nombreuses. Les perturbateurs sont d’origine multiple et peuvent, selon leurs propriétés physico-chimiques, être transférés dans différents milieux. Divers composés suspectés d’être des perturbateurs endocriniens peuvent donc se retrouver dans l’environnement à l’état de traces.

Les organismes peuvent ainsi être exposés par de multiples voies (ingestion, inhalation, contact cutané) à des doses infimes de plusieurs composés, dont les effets peuvent être variés et pourraient se combiner.

 

Les effets et les particularités des perturbateurs endocriniens

Si les effets toxiques de certaines substances sont clairement établis à forte dose, la question de l’identification d’effets néfastes liés à une perturbation hormonale à long terme, voire, à travers plusieurs générations, et potentiellement à faibles doses reste actuellement posée.

La faible dose d’exposition

Habituellement, en dessous d’un certain niveau d’exposition, les mécanismes de défense de l’organisme permettent d’éviter l’apparition d’effets sanitaires. On parle alors d’effet de seuil. Pour certaines substances dangereuses comme des molécules cancérigènes, on observe qu’il n’y a parfois pas d’effet de seuil, au moins à l’échelle d’une population donc, des effets possibles même à faible dose. Les perturbateurs endocriniens sont suspectés d’agir de même.

Les relations dose-réponse non monotones

Traditionnellement, les effets nocifs des substances chimiques sont décrits, dans les études de toxicologie comme proportionnel à la dose testée. Typiquement, une faible dose ne produit pas d’effet, la dose médiane produit de faibles effets toxiques alors que la forte dose testée induit des effets plus prononcés ou plus délétères. Mais, des toxicologues ont remarqué que certaines substances chimiques, peuvent suivre des courbes inversées, c’est-à-dire avoir des effets plus importants à faible dose (voire, opposés) à ceux observés à fortes doses, on parle alors de dose réponse non-monotone.

« Fenêtres d’exposition »

La sensibilité aux perturbateurs endocriniens peut varier selon les périodes de la vie. C’est notamment le cas de la période du développement foeto-embryonnaire, de la petite enfance, qui présentent une sensibilité accrue à ces substances. La mise en place de la puberté est également une période sensible au cours de laquelle un dérèglement hormonal peut altérer de manière irréversible certaines fonctions de l’organisme.

« Effets cocktails »

La compréhension des effets des perturbateurs endocriniens demande de prendre en compte également l’exposition de l’individu à un mélange de substances chimiques et de comprendre leurs interactions au sein de l’organisme humain sur le long terme, dès la période du développement foeto-embryonnaire.

Face à cette complexité, la connaissance des effets des perturbateurs endocriniens aux niveaux de concentration observés dans l’environnement se heurte aux limites de la toxicologie classique et des méthodes habituelles d’évaluation des risques. La question est donc d’en développer de nouvelles, adaptées aux spécificités de ces composés. Comprendre les effets potentiels de l’environnement et sur la santé des populations nécessite que les projets de recherche prennent en compte les effets synergiques potentiels des mélanges de contaminants environnementaux.

 

Substances chimiques et perturbateurs endocriniens : un cadre réglementaire complexe

L’encadrement des substances chimiques est régi par le règlement REACH qui s’applique sans transposition dans tous les États membres de l’UE. Il prévoit que les substances possédant des propriétés perturbant le système endocrinien et « présentant un niveau de préoccupation équivalent aux substances CMR (cancérigène – mutagène – toxique pour la reproduction), puissent être identifiées comme des substances extrêmement préoccupantes, et ainsi être inscrites sur la liste des substances soumises à autorisation.

Le règlement CLP impose un étiquetage spécifique pour les substances CMR 1A et 1B dont certaines sont des PE potentiels. Cependant, elle exclut certains produits (aliments, compléments alimentaires, dispositifs médicaux, médicaments, cosmétiques) qui relèvent de réglementations sectorielles spécifiques.

Seuls les règlements sur les produits phytopharmaceutiques et biocides prévoient explicitement d’exclure des substances présentant des effets de PE.

Panorama des travaux de l’Anses

L’évaluation des substances biocides et phytopharmaceutiques :  des critères d’identification désormais définis et mise en œuvre

Une définition des perturbateurs endocriniens pour les substances contenues dans les produits phytopharmaceutiques et les produits biocides a été adoptée en 2017 au niveau européen (règlements UE 2017/2100 et UE 2018/605). Des réflexions sont en cours pour étendre cette approche aux autres secteurs réglementés (produits cosmétiques, dispositifs médicaux, matériaux en contact des aliments …). L’Anses a contribué à ces travaux sur les critères d’identification des perturbateurs endocriniens.

 

Dorénavant, une substance phytopharmaceutique ou biocide est identifiée comme perturbateur endocrinien si :

  1. La substance a un mode d’action qui altère les fonctions du système endocrinien ;
  2. Elle produit un effet indésirable chez un organisme intact ou ses descendants;
  3. L’effet indésirable est une conséquence de ce mode d’action.

Pour toutes les substances phytopharmaceutiques et biocides pour lesquelles une évaluation était en cours ou à venir (nouvelle substance ou renouvellement d’approbation d’une substance existante), l’évaluation relative à la perturbation endocrinienne doit être conduite conformément aux critères définis dans les règlements européens dédiés et selon la méthodologie développée dans le document guide conjoint de l’EFSA et de l’ECHA publié le 5 juin 2018.

Dès l’adoption de la règlementation européenne, l’Anses a mené une évaluation de la substance époxiconazole et a confirmé son caractère perturbateur endocrinien.

Les Etats membres dont la France évalueront les propriétés perturbatrices endocriniens d’environ : 300 substances phytopharmaceutiques d’ici 2025 et 100 substances biocides d’ici 2024.

L’Anses, en tant qu’autorité compétente d’évaluation aura la charge de l’évaluation de plusieurs dizaines d’entre elles.

 

Evaluation des substances chimiques

De nombreuses substances chimiques sont suspectées d’avoir ces propriétés telles que les bisphénols, les phtalates, les parabènes, les composés bromés, perfluorés, alkylphénols…

Depuis près de 10 ans, l’Anses réalise un travail d’envergure visant à prioriser puis à évaluer les substances chimiques au regard de leur action potentielle de perturbation endocrinienne. Ces travaux contribuent notamment à identifier ces substances comme Substance Très Préoccupante pour ses propriétés de perturbation endocrinienne dans le cadre du règlement REACH, conduisant à une interdiction de l’utilisation de la substance sauf autorisation renouvelable.

L’Anses a ainsi identifié le bisphénol A comme perturbateur endocrinien pour l’Homme plus récemment le TNPP contenant du nonyl-phenol.

 

Focus sur le Bisphenol A

Suite à l’expertise de l’Anses (sept. 2011), le Parlement français adopte une loi (2012) visant à la suspension de la fabrication, de l’importation, de l’exportation et de la mise sur le marché de tout conditionnement à vocation alimentaire contenant du BPA. Ainsi, depuis le 1er janvier 2015, il est interdit dans les biberons et autres contenants alimentaires. Cette législation permettra une baisse très significative du niveau d’exposition au bisphénol A par voie alimentaire.

Sur une demande de la France instruite par l’Agence, la Commission européenne adopte ensuite, en juillet 2016, une proposition de classification du BPA comme toxique pour la reproduction de catégorie 1B.

L’Anses a également soumis en février 2017 auprès de l’ECHA une proposition de classement du bisphénol A (BPA) comme substance extrêmement préoccupante (SVHC-substance of very high concern) dans le cadre du règlement européen REACh, au titre de ses propriétés « perturbateur endocrinien » pour la santé humaine. Cette proposition a été adoptée par le comité des Etats membres de l’ECHA au mois de juin 2017.

 

 

  •  De même, des familles de substances ont été expertisées telles que les perfluorés, des phtalates et des polybromés. Au-delà de leurs effets, leurs usages et les sources d’exposition, la contamination de différents milieux par ces substances ont été étudiés.

Ces travaux ont servi de base à la priorisation des substances à évaluer dans le cadre de la Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens (SNPE 2014-2016).

 

Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens 

La France est le premier pays à s’être doté d’une stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens (SNPE 2014-2016) qui vise à réduire l’exposition de la population et de l’environnement aux perturbateurs endocriniens. Dans ce cadre, l’Anses s’est vue confier l’évaluation d’au moins cinq substances par an sur trois ans, ces substances pouvant être aussi des substituts potentiels à des substances problématiques.

Dès lors que certaines substances soumises à l’expertise de l’Agence étaient suspectées de présenter des effets de type perturbateur endocrinien et/ou un risque pour la santé ou l’environnement, il était demandé à l’Anses de proposer des mesures de gestion des risques appropriées dans le cadre de réglementations européennes.

En 2014, l’Anses a produit une 1ère expertise sur cinq substances :  le MTBE, le DEHTP, le DINCH, le BHA et le méthyl parabène. : 

En 2015, l’Anses a conduit l’analyse de six substances : l’ATBC (acétylcitrate de tributyle), le TBC (citrate de tributyle), le BHT (hydroxytoluene butylé), l’acide téréphtalique, le méthyl-salicylate, et l’iprodione. 

En 2016, en plus de l’instruction du caractère perturbateur endocrinien du Bisphenol A, l’Anses a conduit l’analyse de cinq substances :

En 2017, quatre substances ont été portées au programme de travail de : l’homosalate, le triflusulfuron méthyl, le triphényl phosphate, et le BDE-47. Voir l’avis.

En 2018, 3 substances ont été examinées par l’Anses : Bisphénol B (CAS 77-40-7), HHCB (CAS 1222-05-5), TNPP (EC 701-028-2).

Les conclusions obtenues pour les 22 substances évaluées lors de la SNPE1 sont les suivantes :

Résultats de  l’évaluation Nombre de substances parmi celles évaluées
Substituts potentiels à un PE jugé de préoccupation moindre 4
Substance nécessitant des données supplémentaires pour pouvoir évaluer les critères d’identification 13
Substance perturbant vraisemblablement le système endocrinien d’espèces animales mais déjà fortement règlementée 1
Substance perturbant le système endocrinien 3
Substance identifiée PE pour la santé humaine (SVHC-57f dans le cadre du règlement REACH) 1

A l’issue de la première Stratégie, le gouvernement a annoncé la mise en œuvre de la seconde stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens à laquelle l’Anses a également largement contribué à son élaboration.

 

Autres travaux de l’Agence sur les perturbateurs endocriniens

L’Anses a également mené plusieurs expertises :

 

 

 

D’autres travaux sont produits par l’Agence en lien avec la problématique des perturbateurs endocriniens :

  • Collecte et analyse de données relatives à la présence de résidus de pesticides dans les milieux par la phytopharmacovigilance.
  • Etudes de l’alimentation totale et notamment celle portant sur la population infantile (EATi), publiée en 2016 : exposition des enfants de moins de trois ans par voie alimentaire à des substances d’intérêt, dont certaines pouvant avoir une action de perturbateur endocrinien.
  • Etude de la présence de composés dans les ressources en eau et dans l’eau potable par le Laboratoire d’hydrologie de Nancy de l’Anses.

 

Financer la recherche pour mieux comprendre les perturbateurs endocriniens

L’Anses pilote le Programme national de recherche santé environnement (PNR EST), qui depuis plus de douze ans permet de renforcer l’acquisition et l’approfondissement des connaissances, principalement sur les dangers, les expositions éventuelles et les pathologies associées dans les domaines de l’environnement santé travail. 

Les perturbateurs endocriniens font partie intégrante des questions à la recherche et par conséquent des priorités inscrites dans les appels à projets de recherche du PNR EST lancés chaque année. Pour chacune des éditions 2018 et 2019, 2 M€ supplémentaires ont été alloués par le ministère chargé de l’environnement pour financer des projets de recherche sur la thématique (13 projets en 2018).

Les résultats des projets financés via le PNR EST sont valorisés à travers les rencontres scientifiques de l’Anses et la publication des cahiers de la recherche. Les Rencontres Scientifiques du 8 juillet 2019, organisées en partenariat avec l’ANR, portent sur les perturbateurs endocriniens, plus spécifiquement sur les avancées scientifiques réalisées en matière d’exposition à ces substances, à leurs effets sur la santé humaine et à leurs mécanismes d’action.